Swissmedic-genehmigte Fachinformation

Dafalgan^® Extra

UPSA Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Paracetamol, Koffein.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Povidon K 30, Stearinsäure, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid (E 171).

Eine Filmtablette enthält 1,3 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette enthält: Paracetamol 500 mg, Koffein 65 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzfristige Behandlung von leichten bis mässig starken Kopfschmerzen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (über 40 kg Körpergewicht):

Die nachfolgend angegebene maximale Tagesdosis darf nicht überschritten werden.

Das minimale Gewicht von Patienten ab 18 Jahren muss beachtet werden.

Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Eine Überdosierung kann zu sehr schweren Leberschäden führen.

Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Zeitdauer verwendet werden.

Einzeldosen nicht häufiger als alle 4 bis 6 Stunden einnehmen.

Nach Bedarf 1 bis 2 Filmtabletten einnehmen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Filmtabletten innert 24 Stunden (= 4 g Paracetamol, 520 mg Koffein).

Dafalgan Extra Filmtabletten mit ausreichend Flüssigkeit nach einer Mahlzeit einnehmen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Dafalgan Extra ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation darf die tägliche Dosis für Erwachsene 2 g Paracetamol nicht übersteigen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Dafalgan Extra kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte das minimale Einnahmeintervall gemäss der folgenden Tabelle angepasst werden:

Kreatininclearance	Dosierungsintervall
Cl ≥50 ml/min	4 Stunden
Cl 30-50 ml/min	6 Stunden

Kreatininclearance

Dosierungsintervall

Cl ≥50 ml/min

4 Stunden

Cl 30-50 ml/min

6 Stunden

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Paracetamol und Koffein und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol oder Xanthine) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung
schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <30 ml/min.)
hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min, schwere Nierenfunktionsstörung s. «Kontraindikationen»);
milde bis moderate Leberinsuffizienz;
Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen);
Gleichzeitiger Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln;
Anorexie, Bulimie, Kachexie, chronische Mangelernährung, Nahrungskarenz, Sepsis (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion). Über Leberfunktionsstörungen / Leberversagen bei Patienten mit verminderter Reserve an Glutathion wurde berichtet.;
Dehydration, Hypovolämie.

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Über akute Pankreatitis bei der Einnahme von Paracetamol wurde berichtet, in der Regel zusammen mit Leberdysfunktion und Hepatotoxizität.

Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).

Paracetamol kann in sehr seltenen Fällen schwere Hautreaktionen (wie z.B. Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)) auslösen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Länger dauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetikakopfweh).

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathion Status wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

Übermässiger Konsum von Koffein in Form von Kaffee, Tee und koffeinhaltigen Dosengetränken sollte während der Einnahme von Dafalgan Extra vermieden werden.

Aufgrund des arrhythmogenen Potentials von Koffein ist bei Patienten mit Arrhythmien und/oder Palpitationen besondere Vorsicht geboten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Paracetamol:

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
Alkohol (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Absorptionsgeschwindigkeit.
Arzneimittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Absorptionsgeschwindigkeit.
Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertzeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertzeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt.

Koffein:

Reduzierung der Wirkung von Sedativa wie Barbiturate, Antihistaminika.
Verminderung der Ausscheidung von Theophyllin.
Synergistische Wirkung gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin.
Erhöhung der Ausscheidung von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung wird deshalb nicht empfohlen.
Erhöhung des Abhängigkeitspotentials von Substanzen vom Typ des Ephedrin.
Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Koffein-Abbau in der Leber; Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn.
Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Koffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Dafalgan Extra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Bei der Anwendung von Dafalgan Extra in der Stillzeit ist Vorsicht geboten. Die Behandlung während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nicht ohne ärztliche Beratung erfolgen.

Schwangerschaft

Paracetamol:

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt zur Zeit als gering.

Koffein:

In hohen Dosen hat Koffein in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten») unerwünschte Effekte (wie Skelettanomalien, Wachstumsstörungen) auf den Foeten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Epidemiologische Studien zum Einfluss des Kaffeekonsums auf die Schwangerschaft haben bei täglicher Einnahme von rund 10 mg/kg Koffein keine Zusammenhänge mit der Häufigkeit kongenitaler Anomalien gezeigt.

Hingegen gibt es Hinweise aus epidemiologischen Studien, dass während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte in Zusammenhang mit dem Konsum von 200 mg Koffein oder mehr besteht.

Es sind keine kontrollierten Studien mit der Kombination, weder am Tier noch am Menschen vorhanden.

Stillzeit

Paracetamol und Koffein treten in die Muttermilch über und sind plazentagängig (siehe «Pharmakokinetik»). Die Paracetamol-Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Über Hautausschlag bei gestillten Säuglingen wurde berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Koffein beeinträchtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Langjährige Erfahrungen mit der Wirkstoffkombination zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflüsse auf die Reaktionsfähigkeit.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Organklasse	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie	Selten
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.	Selten
Ein kleiner Teil (5–10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma)	Selten
Erkrankungen des Nervensystems
Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Kopfschmerzen	Selten
Schwindel	Einzelfälle
Herzerkrankungen
Tachykardie	Einzelfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Blähungen, Durchfall, Erbrechen	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung» Erhöhte Lebertransaminase-Werte	Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen	Gelegentlich
Fälle von schweren Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom) und Stevens Johnson Syndrom (SJS) wurden berichtet.	Sehr selten

Organklasse

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie

Selten

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Selten

Ein kleiner Teil (5–10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma)

Selten

Erkrankungen des Nervensystems

Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Kopfschmerzen

Selten

Schwindel

Einzelfälle

Herzerkrankungen

Tachykardie

Einzelfälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blähungen, Durchfall, Erbrechen

Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»

Erhöhte Lebertransaminase-Werte

Selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen

Gelegentlich

Fälle von schweren Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom) und Stevens Johnson Syndrom (SJS) wurden berichtet.

Sehr selten

Durch die gleichzeitige Einnahme von zusätzlichem Koffein z.B. über Nahrungsmittel können potentielle Nebenwirkungen des Koffeins wie Schlaflosigkeit, Unruhe, Angst, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Tachykardie verstärkt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Im Vordergrund stehen die toxischen Reaktionen von Paracetamol. Die erforderliche Behandlung richtet sich dementsprechend nach dem Ausmass der Paracetamol-Intoxikation.

Paracetamol:

Nach oraler Einnahme von 7,5 g-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen. Über akute Pankreatitis wurde berichtet, in der Regel zusammen mit Leberdysfunktion und Hepatotoxizität.

Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3 bis 4 Tagen.

Symptome

1. Phase (1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Schwitzen.

2. Phase (2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase

3. Phase (3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1-2 h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 h. N-Acetylcystein kann nach 16 h noch einen gewissen Schutz bieten.
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 h durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.

Koffein:

Das Auftreten von klinisch signifikanten Symptomen einer Koffeinüberdosierung im Zusammenhang mit der Einnahme von Dafalgan Extra ist, aufgrund der eingenommenen Mengen, mit einer ernstzunehmenden Lebertoxizität (verursacht durch Paracetamol) verbunden (Therapie, siehe oben).

Plasmakonzentrationen ab etwa 15-20 µg Koffein/ml können toxische Reaktionen bewirken.

Symptome

Magenschmerzen, Erbrechen, Herzrasen oder -arrhythmien, Delirium, Diurese, Dehydratation und Stimulation des ZNS (Schlaflosigkeit, Unruhe, Nervosität, Tremor und Krämpfe).

Therapie

Neben resorptionsverhindernden Massnahmen (Emesis, Lavage) richtet sich die Behandlung einer Überdosierung mit Koffein nach den Symptomen. Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Koffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Beta-Blockern behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE51

Wirkungsmechanismen

Paracetamol:

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.

Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effekts endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägten antiphlogistischen Eigenschaften und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Koffein:

Koffein ist ein Xanthinderivat.

Es gibt Hinweise, dass es in Kombination mit Paracetamol die analgetische Wirkung von Paracetamol bei Kopfschmerzen verstärkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt.

Koffein induziert eine Konstriktion von cerebralen Blutgefässen. Koffein wirkt vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins im ZNS vermindert.

Koffein selbst besitzt kein analgetisches Potential.

Pharmakokinetik

Absorption

Sowohl Paracetamol wie auch Koffein werden peroral rasch und vollständig absorbiert. Nach Verabreichung von 2 Filmtabletten Dafalgan Extra werden im Mittel nach ca. 60 min maximale Plasmakonzentrationen von ca. 15,3 µg/ml für Paracetamol bzw. ca. 3,55 µg/ml für Koffein erreicht.

Distribution

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Bei therapeutischen Paracetamol Dosen beträgt die Proteinbindung ca. 10%, während bei höheren Dosen bis 50% proteingebunden sind. Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt ca. 1 l/kg.

Das Verteilungsvolumen und die Plasmaeiweissbindung von Koffein betragen 0,6 l/kg bzw. <50%. Koffein wird in alle Körperflüssigkeiten verteilt. Paracetamol und Koffein sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über.

Metabolismus

Paracetamol wird primär (enzymatisch) durch Konjugation in der Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe von 1 g werden 50-60% als Glukuronid, 25-35% als Sulfat und bis 5% als unverändertes Paracetamol im Urin ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Gluthathion und Cystein gebunden und eliminiert.

Koffein wird fast vollständig durch Oxidation und Demethylierung in der Leber metabolisiert.

Elimination

Die Elimination erfolgt vorwiegend renal, wobei nur geringe Mengen unveränderten Paracetamols (2-5%) und Koffeins im Urin wiedergefunden werden. Die Halbwertszeit von therapeutischen Dosen beträgt beim Erwachsenen 1-3 Stunden für Paracetamol und ca. 4 Stunden für Koffein. Bis zu 98% der eingenommenen Paracetamol-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, über 80% in konjugierter Form als Glukuronid und Sulfat.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Paracetamol:

Leberfunktionsstörungen:

Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen soll auf 2 g Paracetamol limitiert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Nierenfunktionsstörungen:

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist bei Paracetamol-Monopräparaten die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbswertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Bei dieser Population ist bei Paracetamol-Monopräparaten jedoch keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dafalgan Extra (fixe Arzneimittelkombination) ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) kontraindiziert.

Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Ältere Patienten:

Die Halbwertszeit kann bei älteren Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Paracetamol:

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch. In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig.

Aufgrund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Koffein:

Die Beweislage ist unzureichend für kanzerogene Effekte von Koffein bei Mensch oder Tier und die Substanz ist nicht als Karzinogen für Menschen klassifiziert worden. Koffein war weder nach Langzeit-Verabreichung über das Trinkwasser in Dosen von bis zu 102 mg/kg/Tag an männliche bzw. 170 mg/kg/Tag an weibliche Ratten noch nach Verabreichung in Dosen von bis zu 55 mg/kg/Tag über das Futter an Mäuse karzinogen.

Aus einigen in vitro-Studien liegen Hinweise darauf vor, dass Koffein in hohen Konzentrationen mutagene Wirkungen ausübt. Auch potenzierte die Substanz die genotoxische Wirkung bekannter Mutagene und verstärkte das Auftreten von Mikrokernen in Folat-defizienten Mäusen.

Koffein alleine induzierte jedoch keine Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, war bei nicht-zytotoxischen Konzentrationen nicht mutagen im HGPRT-Test in vitro und nicht klastogen im in vivo-Mikronukleustest.

Die meisten Belege weisen darauf hin, dass Koffein kein Teratogen für den Menschen darstellt und im üblichen Expositionsbereich beim Menschen keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Entwicklung hat. Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Koffein nach Verabreichung an Tiere in Dosen von 25 bis 250 mg/kg/Tag, welche die von Menschen eingenommenen Dosen weit überschreiten, Auswirkungen auf die Entwicklung und teratogene Wirkungen hat, darunter am häufigsten Defekte der Phalangen (inkl. Ektrodaktylie), Resorption und Palatoschisis.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird. Koffein kann die Bestimmung von Harnsäure, Bilirubin und Vanillinmandelsäure stören.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67401(Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UPSA Switzerland AG, Zug

Stand der Information

Oktober 2017.

Dafalgan® Extra

Zusammensetzung

Hilfsstoffe

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (über 40 kg Körpergewicht):

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Natrium

Interaktionen

Paracetamol:

Koffein:

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Paracetamol:

Koffein:

Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Erkrankungen des Nervensystems

Herzerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überdosierung

Paracetamol:

Symptome

Therapie

Koffein:

Symptome

Therapie

Eigenschaften/Wirkungen

Wirkungsmechanismen

Paracetamol:

Koffein:

Pharmakokinetik

Absorption

Distribution

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Paracetamol:

Leberfunktionsstörungen:

Nierenfunktionsstörungen:

Ältere Patienten:

Präklinische Daten

Paracetamol:

Koffein:

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Haltbarkeit

Besondere Lagerungshinweise

Zulassungsnummer

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Dafalgan^® Extra

DAFALGAN EXTRA Filmtabl 500/65 mg 10 Stk

Inhaltsstoffe